Considerado o câncer de pele mais agressivo, o melanoma é, na maioria das vezes, incurável quando se espalha para outros órgãos do corpo. Uma pesquisa publicada, ontem, na revista Cancer Discovery mostra mudanças na ordem, na estrutura e no número de cópias do DNA desse tumor que fazem com que ele fique resistente aos tratamentos disponíveis e que facilitam o processo de metástase.
Intitulado Avaliação Póstuma do Ambiente de Câncer Avançado (Peace, pela sigla em inglês), o estudo foi realizado a partir da análise detalhada de 573 amostras de 387 tumores de 14 pacientes que faleceram em decorrência do melanoma em estágio avançado. O resultado do trabalho, segundo os autores, poderá ajudar no desenvolvimento de estratégias mais eficazes para curar uma doença que, só neste ano, deve ser detectada em quase 9 mil pessoas no Brasil e foi responsável por 1.923 mortes em 2020, segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca).
"Apesar das recentes melhorias no tratamento, o melanoma avançado continua sendo uma doença mortal. Para fazer ainda mais progresso nessa área, é essencial entendermos como ele evolui dentro do corpo", enfatiza Irene Lobon, pesquisadora de pós-doutorado no Francis Crick Institute, um dos institutos participantes do Peace. Lobon e colegas reuniram os dados mais abrangentes até o momento sobre a doença, detalhando como ela se espalha do local do tumor primário para outros órgãos. "Nossa pesquisa lança luz sobre como esse câncer se torna resistente à terapia com inibidores de checkpoint e evolui à medida que se espalha", afirma a cientista.
As autópsias foram feitas logo após a morte dos pacientes, que autorizaram o procedimento, e tinham o objetivo de investigar como os medicamentos contra o câncer agiram no corpo das pessoas. Todos os voluntários foram tratados com drogas inibidoras do checkpoint imunológico (ICI), que oferecem respaldo ao sistema de defesa para que ele possa reconhecer e atacar as células cancerígenas. Em todos os 14 pacientes, os ICIs pararam de funcionar no momento da morte. A maioria das drogas disponíveis deixa de agir antes.
Os cientistas analisaram o código genético das amostras tumorais em busca de padrões de mudança quando o câncer se espalhou e passou a resistir aos tratamentos. Descobriram que 11 dos 14 pacientes perderam genes funcionais que permitem que os medicamentos ICI ajudem o sistema imunológico a reconhecer e atacar o câncer. Segundo os autores, essa perda ocorre porque o tumor pode fazer várias cópias de versões defeituosas dos genes ou usar anéis circulares de DNA de fora do cromossomo, o chamado DNA extracromossômico, para substituir as cópias normais dos genes.
"Reconstruímos a evolução dos tumores a partir de mutações compartilhadas, da mesma forma que faríamos se fossem de espécies diferentes, para entender como as metástases se espalharam e mudaram ao longo de sua evolução. Descobrimos que os tumores cerebrais que aparecem no fim da doença se separaram muito cedo do tumor principal, sugerindo que essas células estavam inativas em algum lugar do corpo", detalha Irene Lobon.
Clones
Segundo Tatiana Strava, oncologista do Hospital Sírio-Libanês em Brasília, a maioria dos casos de melanoma tem diagnóstico precoce, antes de ocorrer a metástase. "Porém, uma parcela se torna metastática ou já tem o diagnóstico nessa fase que consideramos incurável. A doença metastática se torna resistente ao tratamento devido a diversas mutações genéticas que ocorrem com o decorrer do tempo nos clones de células tumorais."
Mariam Jamal-Hanjani, professora-associada da University College London e principal investigadora do Peace, avalia que, através da pesquisa, é possível pensar em novos horizontes. "Esses resultados apresentam a imagem mais detalhada de como o melanoma se parece nos estágios finais da vida. Agora, podemos ver como o câncer evolui para se espalhar para o cérebro e o fígado e como pode vencer o tratamento mais comum para pessoas com doença avançada", afirma, em nota.
A pesquisadora também lembrou dos pacientes que aceitaram participar da investigação. "Estou maravilhada com as pessoas que participaram do estudo Peace. Diante da notícia que mudou suas vidas, de um diagnóstico de câncer terminal, elas demonstraram enorme coragem ao decidir ajudar a ciência após a sua morte, na esperança de que isso beneficiaria as futuras gerações de pacientes."
Mark Sims foi um dos voluntários. Ele teve melanoma, pela primeira vez, aos 15 anos de idade e uma recidiva 12 anos após fazer cirurgia para retirar o tumor. Antes de falecer, aos 28 anos, em janeiro de 2017, consentiu em participar do estudo. "Não passa um dia em que não me sinta emocionado com a decisão dele de se inscrever no Peace. Mesmo que ele não esteja aqui para se beneficiar disso, sua decisão de doar tecidos para essa pesquisa ajudará a salvar a vida de muitas pessoas que estão em uma situação semelhante", disse, em nota, o irmão gêmeo de Mark, Dave Sims.
De acordo com os pesquisadores, até o momento, esse é o maior estudo na área voltado para identificar detalhadamente como ocorrem e quais são as mudanças nos tumores de melanoma nos estágios finais de vida. Aproximadamente 400 pacientes consentiram em participar do estudo, e foram realizadas mais de 230 autópsias. Os cientistas seguem analisando as amostras de pessoas que morreram em razão de outros tumores incuráveis também com o intuito de descobrir por que eles se espalham e como deixam de responder aos tratamentos.