A rodovia histórica mais famosa do mundo foi e continua sendo tema de diversas obras cinematográficas, seja como personagem principal ou, simplesmente, o cenário de uma história. Em 1939, o filme As vinhas da ira imortalizou a Rota 66 como o caminho para a prosperidade, com a história de uma família de trabalhadores rurais pobre durante a Grande Depressão de 1929, indo de Oklahoma a Califórnia. Alguns anos mais tarde, em 1969, o longa Sem destino mostrou dois motociclistas viajando pelas principais estradas do Sudeste dos EUA em busca de liberdade e abordando temas como drogas, movimento hippie e estilo de vida.
[SAIBAMAIS]Em Bagdad Café (1987), depois de brigar com o marido e abandoná-lo na estrada, uma turista alemã caminha até chegar ao posto Bagdad Café. Bagdad fica no Deserto de Mojave e compõe, hoje, mais uma parada no roteiro das cidades-fantasmas da Rota 66. No famoso Thelma & Louise (1991), duas amigas, uma garçonete e uma dona de casa, resolvem sair da rotina e cair na famosa estrada, onde se envolvem em situações complicadas e são perseguidas pela polícia. No filme do contador de histórias, Forrest Gump (1994), entre as várias peripécias do protagonista, estão as cenas em que ele corre pelo país. Foram utilizadas partes da Rota 66 nas filmagens, como o trecho que passa por Flagstaff, no Arizona.
Mais atual, a animação Carros (2006) tem como personagens veículos, que rodam na Rota 66, com cenários inspirados, por exemplo, no Arizona e no deserto de Mojave.
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